BEXTRA

A VENDA DESTE MEDICAMENTO ESTÁ TEMPORARIAMENTE SUSPENSA


IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO - BEXTRA
Nome do produto: BextraNome genérico: valdecoxib
Forma farmacêutica e apresentações:
Bextra (valdecoxib) comprimidos revestidos de 40 mg em embalagem contendo 5 comprimidos.
USO ADULTO
Composição:
Cada comprimido revestido de Bextra 40 mg contém o equivalente a 40 mg de valdecoxib.
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido prégelatinizado,
estearato de magnésio e corante.


INFORMAÇÕES AO PACIENTE - BEXTRA
Bextra (valdecoxib) é um medicamento analgésico1 e antiinflamatório para a prevenção e
tratamento da dor aguda, dismenorréia2 primária (cólicas3 menstruais) e para o alívio
sintomático no tratamento da dor e da inflamação4 da osteoartrite5 e da artrite reumatóide6.
Bextra poderá ser usado no período pré- operatório para evitar a dor pós-operatória e pode
reduzir as necessidades de opiáceos quando utilizado concomitantemente a estes para
tratamento da dor.
Bextra 40 mg deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
O prazo de validade está impresso na embalagem externa do produto. Não utilize o
medicamento se o prazo de validade estiver vencido, pois pode ser prejudicial à sua saúde.
Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez7 na vigência do tratamento ou após o seu
término. Este medicamento não deve ser usado durante a gravidez7, a menos que o provável
benefício supere o risco existente para o feto.
Informe seu médico se está amamentando. Não se deve administrar o medicamento a
mulheres que estejam amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem consultar previamente seu médico.
Se você se esquecer de tomar seu(s) comprimido(s) no horário adequado, tome- o assim que
se lembrar, a menos que já esteja no horário de tomar o próximo. Continue a tomar seu
medicamento como indicado pelo seu médico. Não tome uma dose em dobro para suprir
doses individuais esquecidas.
Este medicamento não está indicado a pacientes menores de 18 anos. Assim como com outros medicamentos, incluindo ácido acetilsalicílico ou outros antiinflamatórios, Bextra ocasionalmente pode provocar algumas reações adversas. Informe
seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis: reações alérgicas, como por
exemplo, erupção cutânea, edema8 da face, dos lábios ou da língua que possa dificultar a
respiração ou "chiados", icterícia9, sinais10 de hemorragia11 no estômago12 ou nos intestinos, como
por exemplo, a eliminação de fezes pretas ou manchadas de sangue13 ou vômitos14 com sangue13
(vide "Reações Adversas").
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
BextraÔ poderá ser ingerido com ou sem alimentos.
Se você estiver tomando outro medicamento, como por exemplo, fluconazol ou cetoconazol,
informe seu médico. Bextra poderá ser usado em combinação com baixas doses de ácido
acetilsalicílico. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do
início ou durante o tratamento.
Informe seu médico sobre qualquer eventual sensibilidade ao Bextra ou a outro componente
de sua fórmula, bem como se você já teve asma15, pólipos nasais ou congestão nasal ou sofre
de úlcera gástrica16 ou intestinal ou sangramento gastrintestinal ativo ou inflamação4 dos
intestinos (colite17 ulcerativa ou doença de Crohn) ou se apresentar insuficiência cardíaca18 grave,
doença renal19 ou hepática grave.
Se você se sentir tonto ou cansado após o uso de Bextra não dirija ou opere máquinas
pesadas até que se sinta bem novamente.
Raspe a face externa do cartucho com metal para visualizar a marca de segurança Pharmacia.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA
A SUA SAÚDE.


INFORMAÇÔES TÉCNICAS - BEXTRA
Características químicas e farmacológicasO valdecoxib é um pó cristalino branco; seu nome químico é 4- (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)
benzenosulfonamida. Seu peso molecular é 314,36 e sua fórmula molecular é C 16H14N2O3S.
É um inibidor específico da cicloxigenase- 2 (COX-2), membro da classe dos fármacos
antiinflamatórios não- esteroidais (AINEs), que, em modelos animais, apresenta atividades
antiinflamatória, analgésica e antipirética. Nos seres humanos, mediante concentrações plasmáticas
terapêuticas (40 mg duas vezes ao dia C máx @ 1,33 mg/mL), valdecoxib não inibe a cicloxigenase- 1
(COX- 1). Acredita-se que o mecanismo de ação de valdecoxib seja a inibição da síntese de
prostaglandina mediada pela COX- 2. Valdecoxib inibe a produção tanto de prostaglandinas
periféricas quanto centrais pela COX- 2, reduzindo, assim, os níveis destes importantes mediadores
de dor e inflamação4. Em modelos animais, a atividade analgésica de valdecoxib não é revertida pela
naloxona e, em estudos in vitro, valdecoxib não compete com os receptores opiáceos. Portanto, não
se espera que valdecoxib apresente potencial para dependência, sedação, constipação20 ou depressão
respiratória observado com o uso de agentes analgésicos21 opióides.
Propriedades farmacodinâmicas
Controle da dor aguda e tratamento da dismenorréia2 primária: estabeleceu - se a eficácia de
valdecoxib em estudos de dor moderada a grave após cirurgia oral, ginecológica (histerectomia22
abdominal), correção de hérnia23 inguinal, cirurgia ortopédica (substituição de prótese24 de quadril e
cirurgia para correção de halux valgus) e cirurgia de enxerto de bypass arterial coronariano. Em dois
estudos pós- cirúrgicos orais, o início da analgesia de valdecoxib 40 mg ocorreu em,
aproximadamente, 30 minutos após a administração e a magnitude e duração da analgesia foram
comparáveis ou superiores àquelas de oxicodona 10 mg/paracetamol 1000 mg. A magnitude e
duração da analgesia com valdecoxib 40 mg nos estudos ginecológicos e ortopédicos de dose única
e múltipla foram comparáveis àquelas obtidas com oxicodona 10 mg/paracetamol 1000 mg,
ibuprofeno 400 mg e/ou diclofenaco 75 mg. Em dois estudos placebo- controlados envolvendo
mulheres com dor moderada a grave devido à dismenorréia2 primária, o início da analgesia com
valdecoxib 40 mg foi de, aproximadamente, 30 - 60 minutos e a magnitude e duração do efeito
analgésico1 foram comparáveis àquelas do naproxeno sódico 550 mg. Nas primeiras 24 horas destes
estudos, mais de 80% das mulheres necessitaram de apenas uma única dose de 40 mg de
valdecoxib para alívio da dor de natureza menstrual.
Administração pré- operatória: dois estudos clínicos nos quais valdecoxib foi administrado no período
pré- operatório (isto é, analgesia preemptiva) demonstraram que este é eficaz na prevenção ou na
redução da dor pós - operatória, conforme mensurado através da intensidade de dor, tempo para
medicação de emergência e proporção de pacientes que não necessitaram de medicação para dor
suplementar. A administração de doses únicas de valdecoxib uma hora antes da cirurgia retardou o
desenvolvimento de dor pós - operatória em pacientes submetidos à cirurgia oral e cirurgia ortopédica
(correção de halux valgus).
Redução com o uso de opiáceos : valdecoxib, quando usado em combinação com opiáceos, reduziu
significantemente o consumo destes. Em pacientes submetidos à cirurgia de substituição total de
quadril ou joelho, o tratamento com valdecoxib 20 mg duas vezes ao dia ou 40 mg duas vezes ao dia
iniciado 3 horas antes da cirurgia (quadril) ou no período pós- cirúrgico (joelho) resultou em redução
significante no consumo de morfina ao longo de 48 horas após a cirurgia, além de se mostrar superior
em relação à morfina isolada na Avaliação Global do Paciente sobre a Medicação em Estudo
(Patient's Global Evaluation of Study Medication). Após cirurgia de enxerto de bypass de artéria25
coronária na qual os pacientes receberam parecoxib sódico por no mínimo 3 dias, seguido de
valdecoxib 40 mg por via oral 2 vezes ao dia por até 11 dias adicionais, o efeito de redução do uso de
opióide para valdecoxib manteve - se por até 6 dias nestes pacientes, ao mesmo tempo em que se
manteve redução significante na intensidade de dor.
Estudos gastrintestinais: foram realizadas avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal (GI)
superior programadas com valdecoxib em doses que variavam de 5 a 80 mg por dia em mais de
3.200 pacientes com artrite26, os quais foram incluídos em três estudos randomizados de 12- 14
semanas de duração usando- se comparadores ativos, dois dos quais incluíam placebo como
controle. Nos três estudos, valdecoxib demonstrou incidência27 estatística significativamente menor de
úlceras28 gastroduodenais endoscópicas durante todo o período do estudo. Nos dois estudos
controlados por placebo, a incidência27 de úlceras28 gastroduodenais endoscópicas foi semelhante entre
valdecoxib 5 a 20 mg por dia e àquela observada em pacientes tratados com placebo.
Uso com ácido acetilsalicílico: aproximadamente 13% dos pacientes (440/3.389) incluídos nos três
estudos endoscópicos estavam utilizando ácido acetilsalicílico - AAS (< 325 mg por dia). Nos grupos
de valdecoxib, a incidência27 de úlcera29 endoscópica foi maior em usuários de ácido acetilsalicílico do
que em não - usuários. Entretanto, nas doses recomendadas de valdecoxib, a incidência27 de úlceras28
nestes usuários de ácido acetilsalicílico foi inferior àquela observada nos grupos de comparador ativo
AINE, com ou sem ácido acetilsalicílico.
Em dois estudos de 12 semanas de duração envolvendo pacientes com osteoartrite5, a incidência27
combinada de úlceras28 gastroduodenais observadas endoscopicamente com valdecoxib 10 mg e 20
mg uma vez ao dia foi semelhante àquela do placebo e estatística e significantemente inferior àquela
do naproxeno, 500 mg duas vezes ao dia, ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia ou diclofenaco 75 mg
duas vezes ao dia.
Estudos de plaquetas30: em quatro estudos clínicos que avaliaram indivíduos jovens e idosos (> 65
anos de idade), doses únicas e múltiplas de valdecoxib 10 mg a 40 mg duas vezes ao dia por até 7
dias não tiveram efeito sobre a agregação plaquetária ou tempo de sangramento. Comparativamente,
o naproxeno 500 mg duas vezes ao dia, o ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia e o diclofenaco 75 mg
duas vezes ao dia reduziram significantemente a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de
sangramento.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética de valdecoxib foi avaliada em, aproximadamente, 2000 indivíduos, incluindo- se
sujeitos jovens e idosos saudáveis, tanto do sexo masculino quanto feminino, assim como em
pacientes portadores de dor aguda, osteoartrite5, artrite reumatóide6, doença hepática e doença renal19.
Absorção
Valdecoxib é rapidamente absorvido, alcançando concentrações plasmáticas máximas em
aproximadamente 3 horas. Após a administração oral de valdecoxib, a biodisponibilidade absoluta é
de 83% comparando - se àquela da infusão. O alimento não teve efeito significante nem sobre o pico
de concentração plasmática (C máx) nem sobre a extensão de absorção (AUC) de valdecoxib quando
administrado com uma refeição rica em gordura31. Entretanto, o tempo para o pico de concentração
plasmática (Tmáx) foi retardado em 1- 2 horas. A administração de valdecoxib com um antiácido32
(hidróxido de alumínio e de magnésio) não teve efeito significante sobre a taxa ou a extensão de
absorção de valdecoxib.
Parecoxib sódico, a pró- droga de valdecoxib administrada por via parenteral, é rápida e quase
completamente hidrolisada enzimaticamente no fígado33 a valdecoxib. A biodisponibilidade de
valdecoxib administrado por via oral não foi clinicamente diferente em relação a de valdecoxib
administrado por via intravenosa na forma de parecoxib sódi co.
A proporcionalidade de dose na exposição plasmática de valdecoxib (AUC) foi demonstrada após
doses únicas de valdecoxib (1- 400 mg). Com doses múltiplas (de até 100 mg/dia por 14 dias), a AUC
de valdecoxib aumenta em um padrão não- linear nas doses acima de 10 mg duas vezes ao dia. Estes
aumentos de 25- 45% não foram considerados clinicamente significantes e não exigem redução de
dose. As concentrações plasmáticas no steady- state de valdecoxib são alcançadas antes do 4º dia.
Distribuição
Valdecoxib e seu metabólito ativo difundem- se preferencialmente para o interior dos eritrócitos34, com
uma relação de concentração sangue13/plasma35 de, aproximadamente, 2,5:1. Esta relação permanece
quase constante com o tempo e dentro das faixas de concentrações sangüíneas terapêuticas. A
ligação às proteínas36 plasmáticas é aproximadamente 98% superior à variação de concentração (21-
2384 ng/mL). O volume aparente de distribuição no steady state (Vdss/F) de valdecoxib é de
aproximadamente 86 litros após a administração oral.
Valdecoxib demonstrou cruzar a barreira placentária de ratas e coelhas. Valdecoxib também está
presente no l íquor de ratos em concentrações inferiores as do plasma35.
Metabolismo37
Valdecoxib sofre extenso metabolismo37 hepático envolvendo diversas vias. Em seres humanos, uma
destas vias é a citocromo P- 450 (CYP)-dependente (CYP 3A4 e CYP 2C9) e a outra é a P450-
independente (glicuronidação direta do radical sulfonamida). As vias metabólicas alternativas
mediadas e não mediadas pelo CYP podem reduzir a possibilidade de indivíduos com polimorfismos
genéticos terem concentrações plasmáticas do fármaco substancialmente maiores devido ao
metabolismo37. Mediante múltiplas doses, não há nem inibição clinicamente significante nem autoindução
no metabolismo37 de valdecoxib.
Identificou- se um metabólito ativo de valdecoxib no plasma35 humano em concentração
aproximadamente 10% da de valdecoxib. Este metabólito, que é um inibidor específico COX- 2 menos
potente do que o composto- mãe, também se submete a extenso metabolismo37 e cons titui menos de
2% da dose de valdecoxib excretada na urina38 e nas fezes. Exibe cinética linear parecida em dosagem
múltipla e tem meia- vida de eliminação semelhante a do valdecoxib. Devido a sua baixa concentração
na circulação39, não contribui significantemente para o perfil de segurança e eficácia de valdecoxib.
Eliminação
Valdecoxib é eliminado predominantemente via metabolismo37 hepático e menos de 5% da dose é
excretada de forma inalterada na urina38 e nas fezes. Cerca de 70% da dose é excretad a na urina38 na
forma de metabólitos e aproximadamente 20% na forma de N - glicuronídeo de valdecoxib. A meia-vida
de eliminação (t1/2) é de aproximadamente 8- 11 horas. Em pacientes submetidos à hemodiálise40, o
clearance plasmático (CL/F) de valdecoxib foi semelhante ao CL/F encontrado em indivíduos idosos
saudáveis (CL/F de aproximadamente 6 L/h) com função renal19 normal (de acordo com o clearance de
creatinina41).
Pacientes idosos
Valdecoxib foi administrado a 3.000 pacientes idosos (65- 92 anos de idade) em estudos
farmacocinéticos e terapêuticos. Em indivíduos idosos, as concentrações plasmáticas no steady- state
ajustadas de acordo com o peso corporal (AUC0- 12 h) são aproximadamente 30% maiores do que em
indivíduos jovens. Para pacientes idosos, em particular para aqueles com peso corporal inferior a 50
kg, iniciar terapia utilizando a menor dose recomendada.
Insuficiência Renal42
Como a eliminação renal19 de valdecoxib não é importante para sua distribuição, não se observaram
alterações clinicamente significantes no clearance de valdecoxib em pacientes com insuficiência renal42
grave ou naqueles submetidos à diálise43 renal19. Contudo, o tratamento de pacientes com doença renal19
grave (clearance de creatinina41 < 30 mL/min) deverá ser iniciado com cautela.
Insuficiência hepática44
Em pacientes com insuficiência hepática44 moderada (escala de Child- Pugh 7-9), o tratamento deverá
ser iniciado com cautela. Para artrite26, deve- se utilizar a menor dose recomendada e a dosagem não
deverá exceder 20 mg por dia para dor aguda, já que a exposição plasmática de valdecoxib mostrouse
significantemente aumentada (130%) nestes pacientes em relação àqueles com função hepática
normal. Pacientes com insuficiência hepática44 grave não foram estudados e, portanto, o uso de
valdecoxib em pacientes com insuficiência hepática44 grave não está recomendado.
Dados pré- clínicos de segurança
Os dados pré- clínicos não revelam um risco especial para os seres humanos de acordo com estudos
convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ,
carcinogenicidade ou toxicidade para a reprodução.
Em dose estimadas em 3 a 6 vezes a AUC(0- 24 h) terapêutica humana, de 20 mg/dia, valdecoxib não
prejudicou a fertilidade de ratos machos nas exposições.
Valdecoxib não foi teratogênico45 em estudos em ratas e coelhas. Estudos em ratas em doses
maternalmente tóxicas e estudos em coelhas na dose máxima avaliável não revelaram efeitos
embriotóxicos além de diminuição na ovulação46 e aumento da perda pré e pós- implantação em ratas.
Estes efeitos são esperados com a inibição da síntese de prostaglandinas. Valdecoxib atravessa a
placenta em ratas e coelhas. Não há estudos envolvendo gestantes. Portanto, assim como
outrosmedicamentos que inibem a síntese de prostaglandinas, deve- se evitar o uso de valdecoxib no
último trimestre de gestação, pela possibilidade de inércia uterina e fechamento prematuro do ducto
arterioso. Valdecoxib só deverá ser usado durante a gravidez7 se o provável benefício justificar o risco
potencial para o feto.
Em um estudo peri/pós - natal en volvendo ratos, houve uma incidência27 aumentada de mortalidade47 pós -
natal do filhote com uma dose > 6 mg/kg/dia (aproximadamente 12 vezes a AUC (0- 24 h) terapêutica
humana com uma dose de 20 mg/dia). Valdecoxib não se mostrou mutagênico em um teste de Ames
ou em um ensaio de mutação em células de ovário48 (CHO) de hamster chinês, nem foi clastogênico
em um estudo de aberração cromossômica em células CHO ou em um teste de micronúcleos in vivo
em medula óssea de rato.


INDICAÇÕES - BEXTRA
BextraÔ (valdecoxib) está indicado:
· Na prevenção e tratamento da dor aguda em adultos. A administração pré- operatória de BextraÔ
evita ou reduz a dor pós- operatória. BextraÔ tem um efeito de redução do uso de opiáceos
quando usado concomitantemente a opiáceos.
· No tratamento dos sintomas49 da dismenorréia2 primária.
· No alívio dos sinais10 e sintomas49 de osteoartrite5 e artrite reumatóide6 em adultos.


CONTRA-INDICAÇÕES - BEXTRA
BextraÔ (valdecoxib) está contra- indicado nas seguintes situações:· Pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente do produto;
· Pacientes com hipersensibilidade às sulfonamidas;
· Pacientes que tenham apresentado broncoespasmo50, asma15, rinite51 aguda, pólipos nasais,
edema angioneurótico52, urticária53 ou reações de natureza alérgica após o uso de ácido
acetilsa licílico ou de AINEs ou de outros inibidores específicos da cicloxigenase- 2 (COX-
2);
· Terceiro trimestre da gravidez7 e lactação54;
· Pacientes com ulceração péptica ativa ou hemorragia11 gastrintestinal;
· Pacientes com doença intestinal de natureza inflamatória;
· Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva55 grave;
· Pacientes com insuficiência hepática44 grave (Child- Pugh classe C).


PRECAUÇÕES - BEXTRA
A atividade farmacológica de valdecoxib na redução da febre56 e da inflamação4 pode "mascarar" a
detecção de complicações de supostas condições não infecciosas e dolorosas.
Efeitos Hepáticos
Nos estudos clínicos controlados de valdecoxib, a incidência27 de elevações próximas dos limites de
normalidade dos exames de funções hepáticas foi de 8% para valdecoxib e de 8,4% para o placebo,
enquanto que aproximadamente 0,3% dos pacientes em uso de valdecoxib e 0,2% daqueles que
estavam tomando placebo apresentaram elevações significantes de ALT ou AST.
Durante o tratamento com BextraÔ (valdecoxib), qualquer paciente com sinais10 e/ou sintomas49
sugestivos de insuficiência hepática44, ou que tenha apresentado uma prova hepática anormal, deverá
ser monitorizado cuidadosamente quanto ao desenvolvimento de uma reação hepática mais grave.
Caso ocorram sinais10 e sintomas49 clínicos compatíveis com o desenvolvimento de doença hepática ou,
se ocorrerem manifestações sistêmicas (por exemplo, eosinofilia, erupção cutânea), BextraÔ deverá
ser interrompido.
Efeitos Renais
Estudos clínicos envolvendo valdecoxib demonstraram efeitos renais similares aqueles observados
com AINEs. Deve- se ter cuidado ao se iniciar o tratamento com BextraÔ em pacientes com
desidratação57 considerável. É aconselhável reidratar os pacientes primeiro e, em seguida, iniciar o
tratamento com BextraÔ. Também se recomenda cautela com os pacientes portadores de doença
renal19 pré- existente.
Em pacientes com doença renal19 avançada, o tratamento com BextraÔ deverá ser iniciado com
atenção, usando- se a menor dose recomendada. Aconselha-se monitorização cuidadosa da função
renal19 do paciente.
Efeitos Hematológicos
Algumas vezes, observa - se anemia58 em pacientes que estão recebendo valdecoxib. Em estudos
clínicos controlados, a incidência27 de anemia58 foi de 1,6% com valdecoxib, 2,6% com AINEs e de 0,8%
com placebo. Pacientes sob tratamento a longo prazo com BextraÔ deverão ter sua hemoglobina59 e
hematócrito60 observados se exibirem quaisquer sinais10 ou sintomas49 de anemia58.
BextraÔ geralmente não afeta a contagem das plaquetas30, o tempo de protrombina (TP) ou o tempo
de protrombina parcial (TPP) e, nas dos agens indicadas, não parece inibir a agregação plaquetária.
Retenção de Líquido e Edema8
Como acontece com outros fármacos conhecidos por inibir a síntese de prostaglandinas, observou- se
retenção de líquido em alguns pacientes em uso de BextraÔ (vide "Reações Adversas"). Portanto,
BextraÔ deverá ser usado com cuidado em pacientes com retenção de líquido, hipertensão61 ou
insuficiência cardíaca18.
Reações Alérgicas
Reações de hipersensibilidade (reações anafiláticas62 e angioedema63) têm sido relatadas em pacientes
em uso de valdecoxib (vide "Reações Adversas - Farmacovigilância Pós-comercialização"). Estas
reações têm ocorrido em pacientes com e sem história de reações alérgicas a sulfonamidas (vide
"Contra- indicações"). BextraÔ deverá ser interrompido se ocorrerem sinais10 de tais reações (por
exemplo, erupção cutânea).


ADVERTÊNCIAS - BEXTRA
Efeitos Gastrintestinais (GI) - Risco de Ulceração, Hemorragia11 e Perfuração GIEm pacientes tratados com valdecoxib, raramente podem ser observados casos de toxicidade
gastrintestinal grave, como, por exemplo, hemorragia11, ulceração e perfuração do estômago12 ou
intestino. Médicos e pacientes deverão manter- se alertas quanto à ulceração e hemorragia11, mesmo
na ausência de sintomas49 prévios do trato GI.
Os pacientes que mais estão sob ris co de desenvolvimento de uma complicação ulcerosa com AINEs
são os idosos (> 75 anos), aqueles em condições de saúde insatisfatórias ou com doença
cardiovascular, os usuários de ácido acetilsalicílico e os pacientes com história de úlcera29 GI ou
hemorragia11 do GI superior. Para minimizar o risco potencial de uma complicação ulcerosa,
dever- se-á utilizar a menor dose eficaz.
Pele e anexos
Reações dermatológicas graves, incluindo dermatite64 esfoliativa, síndrome65 de Stevens - Johnson e
necrólise tóxica epidérmica têm sido relatadas em pacientes que recebem valdecoxib (vide "Reações
Adversas - Farmacovigilância pós -comercialização"). O uso de valdecoxib deve ser interrompido ao
primeiro sinal66 de erupção cutânea ou qualquer outro indicativo de hipersensibilidade.
Doença renal19 avançada
Não há informações disponíveis em relação ao uso de valdecoxib em pacientes com doença renal19
avançada. Portanto, o tratamento com BextraÔ não é recomendado nestes pacientes. Se o
tratamento com BextraÔ tiver de ser iniciado, aconselha - se a monitorização cuidadosa da função
renal19 do paciente (vide "Precauções - Efeitos Renais").
Uso em cirurgia coronariana
Valdecoxib deve ser usado com cautela no tratamento da dor em pacientes submetidos à cirurgia de
revascularização do miocárdio (coronary artery bypass graft - CABG), uma vez que estes pacientes
podem ter um risco aumentado de reações adversas, especialmente aqueles com história de doença
vascular67 cerebral, ou com um índice de massa corporal68 maior que 30 kg/m2.
Uso durante a gravidez7
Valdecoxib não deverá ser usado durante a gravidez7, a menos que o provável benefício supere o
risco existente para o feto.
Uso durante a lactação54
Não se sabe se valdecoxib é excretado no leite humano. Valdecoxib e o seu metabólito ativo são
excretados no leite de ratas que estão amamentando. Não se deve administrar valdecoxib a mulheres
que estejam amamentando.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de BextraÔ em pacientes menores de 18 anos não foram avaliadas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Não se estudou o efeito de valdecoxib sobre a capacidade de dirigir ou de operar máquinas.
Entretanto, pacientes que apresentarem tonturas69, vertigem70 ou sonolência durante o tratamento com
BextraÔ deverão abster- se de dirigir ou de operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Em seres humanos, o metabolismo37 de valdecoxib é mediado, predominantemente, pelas isoenzimas
CYP 3A4 e 2C9. Desta forma, a administração simultânea de valdecoxib com fármacos inibidores
dessas enzimas deverá ser realizada com cuidado. A glicuronidação é uma rota de metabolismo37
complementar (20%). As vias metabólicas alternativas CYP- mediadas e CYP - não mediadas podem
reduzir a possibilidade de indivíduos com polimorfismos genéticos terem concentrações plasmáticas
do fármaco substancialmente mais elevadas devido ao metabolismo37 prejudicado.
Interações farmacodinâmicas
A terapia anticoagulante71 deverá ser monitorada, particularmente durante os primeiros dias, após
iniciar o tratamento com BextraÔ (valdecoxib) em pacientes que estejam em uso de varfarina ou
agentes similares, já que estes pacientes apresentam um risco aumentado de complicações
hemorrágicas. Em indivíduos saudáveis aos quais se administrou varfarina (1 - 8 mg/dia)
concomitantemente com valdecoxib (40 mg duas vezes ao dia por 7 dias), valdecoxib causou um
aumento pequeno, porém estatisticamente significante, das exposições plasmáticas do R- varfarina e
do S- varfarina e dos efeitos farmacodinâmicos (tempo de protrombina, de acordo com a mensuração
do International Normalised Ratio) de varfarina.
Valdecoxib não interfere com o efeito anti- plaquetário do ácido acetilsalicílico em baixas doses.
Estudos clínicos indicam que valdecoxib pode ser administrado com doses baixas de ácido
acetilsalicílico utilizado para a profilaxia cardiovascular. Devido à ausência de efeitos plaquetários,
BextraÔ não é um substituto do ácido acetilsalicílico na profilaxia cardiovascular.
A administração simultânea de BextraÔ (10 mg duas vezes ao dia por 7 dias) com glibenclamida
(gliburida) 5 mg uma vez ao dia ou 10 mg duas vezes ao dia (substrato CYP 3A4) não afetou a
farmacocinética (exposição) ou resultou em alterações farmacodinâmicas clinicamente importantes
(níveis de glicose sangüínea72 e de insulina73) da glibenclamida.
Os AINEs podem reduzir o efeito dos diuréticos74 e dos fármacos anti - hipertensivos. A inibição das
prostaglandinas pode diminuir o efeito anti- hipertensivo dos inibidores da ECA. Esta interação deve
ser considerada quando inibidores da ECA forem co- administrados com valdecoxib. Estudos clínicos
têm demonstrado que os AINEs, em alguns pacientes, podem reduzir o efeito natriurético da
furosemida e tiazidas por inibição da síntese de prostaglandinas renais.
Sugeriu- se que a administração de AINEs com ciclosporina ou tacrolimus aumenta o efeito
nefrotóxico da ciclosporina e do tacrolimus. A função renal19 deverá ser monitorada quando BextraÔ e
quaisquer destes fármacos forem co- administrados.
Efeitos de outros fármacos sobre a farmacocinética de valdecoxib
A exposição plasmática (AUC) ao valdecoxib aumentou em 62% quando este foi administrado com
fluconazol e em 38% quando administrado com cetoconazol. Nos pacientes que estejam recebendo
tratamento com fluconazol, BextraÔ (valdecoxib) deverá ser administrado na menor dose
recomendada. Não é necessário ajuste de dose em uso concomitante com cetoconazol.
A administração de valdecoxib com antiácido32 (hidróxido de alumínio e de magnésio) não causou
efeito significante na taxa ou na extensão de absorção de valdecoxib.
Efeito de valdecoxib sobre a farmacocinética de outros fármacos
Valdecoxib (40 mg duas vezes ao dia por 7 dias) não causou inibição clinicamente relevante no
metabolismo37 pela CYP 2D6 envolvida na conversão do dextrometorfano a dextrorfano.
Em estudos de interação envolvendo pacientes com artrite reumatóide6 em uso de metotrexato por via
oral ou por via intramuscular, valdecoxib (10 mg duas vezes ao dia e 40 mg duas vezes ao dia) não
demonstrou um efeito clinicamente significante sobre a farmacocinética plasmática do metotrexato.
Valdecoxib (40 mg duas vezes ao dia por 7 dias) causou reduções significantes no clearance sérico
do lítio (25%) e no clearance renal19 (30%) com uma exposição sérica 34% maior em relação ao lítio
isolado. A concentração sérica de lítio deverá ser cuidadosamente monitorada ao se iniciar ou ao se
modificar o tratamento com valdecoxib em pacientes que já recebam lítio.
Anestésicos injetáveis e orais: nem a farmacocinética (metabolismo37 e exposição) nem a
farmacodinâmica do propofol intravenoso (substrato CYP 2C9) ou do midazolam intravenoso
(substrato CYP 3A4) foram afetadas pelo valdecoxib após a administração intravenosa da pró- droga
de valdecoxib, o parecoxib sódico. Além disso, a administração simultânea de valdecoxib não
apresentou efeito clinicamente significante sobre o metabolismo37 hepático ou intestinal mediado pela
CYP 3A4 do midazolam administrado por via oral. Fentanil e alfentanil são extensivamente
metabolizados pelo CYP3A4. A administração com parecoxib sódico não mostrou efeito significante
sobre a farmacocinética tanto de fentanil IV quanto de alfentanil IV.
Anestésicos inalatórios: em um estudo pós- cirúrgico no qual BextraÔ foi administrado no período préoperatório,
não se observou nenhuma evidência de interação medicamentosa em pacientes que
estavam recebendo parecoxib sódico e os agentes anestésicos inalatórios óxido nitroso e isoflurano.


REAÇÕES ADVERSAS - BEXTRA
Dos pacientes tratados com valdecoxib em estudos controlados de artrite26, 2.145 eram pacientes com
OA e 2.201 eram pacientes com AR. Mais de 5.200 pacientes receberam uma dose diária total de
valdecoxib de 10 mg ou mais, incluindo 527 tratados com 80 mg por dia (40 mg duas vezes ao dia).
Mais de 1.750 pacientes receberam valdecoxib por pelo menos 6 meses e mais de 150 destes
receberam valdecoxib por, pelo menos, 1 ano.
Em estudos clínicos placebo- e ativo-controlados, a incidência27 de interrupção devido aos eventos
adversos foi de 6,7% para pacientes com artrite26 em uso de valdecoxib 10- 20 mg por dia e de 6,0%
para pacientes em uso de placebo. As razões mais comuns para interrupção por causa de eventos
adversos nos grupos de tratamento valdecoxib e placebo foram dor abdominal e dispepsia75.
Reações adversas comuns em estudos clínicos, independentemente da relação de causalidade
foram: cefaléia76, vertigem70, edema8 periférico, boca seca, hipertensão61, anemia58, infecção77 do trato
urinário, sinusite78, erupção dermatológica, plenitude abdominal, dor abdominal, diarréia79, dispepsia75,
flatulência, náuseas80.
Reações adversas incomuns (entre 0,1% a 1,0%) relatadas em estudos clínicos, independentemente
da relação de causalidade foram: estomatite81, transtorno nos dentes, constipação20, fezes anormais,
eructação, gastrenterite, duodenite, gastrite82, refluxo gastresofágico, hérnia23 de hiato, melena83,
hipotensão84, hipertensão61 agravada, distúrbio cerebrovascular, insuficiência cardíaca congestiva55,
distúrbio da artéria25 coronária, sopro cardíaco85, hipotensão84, infarto do miocárdio86, alergia87 agravada,
reação alérgica88, astenia89, dorsalgia, dor torácica, calafrios, edema8 generalizado, edema8 de face,
fadiga, febre56, fogachos, halitose90, sintomas49 semelhantes aos gripais, mal- estar, dor, dor nas
extremidades, hipertonia, hipoestesia, enxaqueca91, neuralgia92, neuropatia93, parestesia94, tremor, vertigem70,
ginecomastia95, distúrbios menstruais , anormalidades do ouvido, dor de ouvido, tinnitus96, bradicardia97,
palpitação98, taquicardia99, anemia58, aumento de TGO, TGP, distúrbios da próstata100, aumento de fosfatase
alcalina, de uréia101, creatinina41, CPK, diabetes mellitus102, glicosúria103, hipercolesterolemia104, hiperglicemia105,
hiperuricemia, hipocalemia, sede aumentada, perda de peso, xeroftalmia106, artralgia107, fratura108 acidental,
osteíte alveolar, mialgia109, torcicolo110, sinovite, tendinite111, neoplasma de mama, carcinoma112 pulmonar,
equimose113, epistaxe114, hematoma, tempo de protrombina prolongado, trombocitopenia115, anorexia116,
ansiedade, apetite aumentado, depressão, insônia, nervosismo, paroniria, sonolência, herpes
simples, herpes zoster117, infecção77 fúngica, infecção77 do tecido118 mole, infecção77 viral, monilíase, otite119
média, estertores respiratórios, bronquite, broncoespasmo50, tosse, dispnéia120, enfisema121, laringite122,
pneumonia123, faringite124, pleurisia, rinite51, acne125, eczema126, dermatite64, prurido127, erupção cutânea eritematosa,
erupção cutânea maculopapular, pele seca, ulceração de pele, aumento da sudorese128, urticária53,
dermatite64 de contato, nódulo129 cutâneo, perversão do paladar, albuminúria130, cistite131, disúria132, hematúria133,
aumento da freqüência de micções, piúria, incontinência urinária134, infecção77 do trato urinário, visão
embaçada, catarata135, conjuntivite136, dor ocular, visão anormal, leucocitose137 e linfadenopatia.
Em estudos clínicos controlados e em estudos de extensão e abertos (mais de 150 pacientes tratados
com valdecoxib, por um ano ou mais), o perfil de experiências adversas foi semelhante àquele
observado em estudos de duração mais curta.
Em estudos clínicos após cirurgia de revascularização do miocárdio (coronary artery bypass graft -
CABG), pacientes tratados com valdecoxib podem apresentar um risco aumentado de eventos
adversos graves, como acidente vascular cerebral138, disfunção renal19, ou complicação da incisão
cirúrgica esternal.
Farmacovigilância Pós- comercialização
Reações anafiláticas62, angioedema63, eritema multiforme139, dermatite64 esfoliativa, síndrome65 de Stevens-
Johnson e necrólise tóxica epidérmica têm sido raramente relatadas.


POSOLOGIA - BEXTRA
BextraÔ (valdecoxib) é administrado por via oral.BextraÔ poderá ser ingerido com ou sem alimentos.
Controle da dor aguda: a dose recomendada é de 40 mg uma vez ao dia. No primeiro dia de
tratamento poderá ser necessário tomar uma dose adicional de 40 mg.
Quando se administrou o medicamento nas doses recomendadas para alívio da dor aguda, o início
da analgesia ocorreu em aproximadamente 30 minutos e a duração do efeito de uma única dose foi
de até 24 horas, muito mais duradoura do que a meia- vida de eliminação observada de 8-11 horas.
Administração pré - operatória para a prevenção da dor pós-operatória: a dose recomendada
para se evitar ou reduzir a dor pós - operatória é de 40 mg administrada no período pré-operatório uma
hora antes do procedimento cirúrgico. Uma dose adicional de 40 mg poderá ser tomada no período
pós- operatório, de acordo com a necessidade, no primeiro dia de tratamento. Posteriormente, a dose
recomendada será de 40 mg uma vez ao dia.
Uso conc omitante com opiáceos: valdecoxib, nas doses descritas acima para o tratamento da dor
aguda, pode ser usado concomitantemente com analgésicos21 opiáceos. A dose diária de opiáceo foi
reduzida significantemente quando utilizada em co- administração com valdecoxib.
Dismenorréia2 primária: a dose recomendada é de 40 mg tomada uma vez ao dia. No primeiro dia de
tratamento, pode- se tomar uma dose adicional de 40 mg, de acordo com a necessidade.
Osteoartrite5 e artrite reumatóide6: a dose recomendada para o tratamento da dor e da inflamação4 da
artrite26 é de 10 mg tomada uma vez ao dia. Alguns pacientes poderão ser beneficiados com uma dose
de 20 mg, uma vez ao dia.
Insuficiência hepática44: nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência140
hepática leve (escala de Child - Pugh Classe A). Em pacientes com insuficiência hepática44 moderada
(escala de Child- Pugh Classe B) o tratamento deverá ser iniciado com cautela. Para artrite26, deve ser
utilizada a menor dose recomendada, e para dor aguda, a dosagem não deverá exceder 20 mg por
dia. Não há experiência clínica envolvendo pacientes com insuficiência hepática44 grave (escala de
Child- Pugh Classe C). Portanto, não se recomenda o uso em tais pacientes.
Insuficiência renal42: o tratamento de pacientes com insuficiência renal42 grave (clearance de creatinina41
< 30 mL/min) ou daqueles que possam estar predispostos à retenção de líquidos deverá ser iniciado
na menor dose recomendada, e a função renal19 cuidadosamente monitorada.
Co- administração com fluconazol: quando valdecoxib é co-administrado com fluconazol, a menor
dose recomendada deve ser usada.
Pacientes pediátricos: a segurança e eficácia do produto ainda não foram determinadas em
pacientes abaixo de 18 anos de idade.


SUPERDOSAGEM - BEXTRA
Os sintomas49 que se seguem à super dosagem aguda de AINEs geralmente limitam- se à letargia,
sonolência, náusea141, vômitos14 e dor epigástrica, que geralmente são reversíveis com tratamento de
suporte. Pode ocorrer hemorragia11 gastrintestinal. Hipertensão61, insuficiência renal42 aguda, depressão
respiratória e coma142 podem ocorrer, embora sejam raros. Reações anafilactóides foram descritas com
a ingestão terapêutica de AINEs e podem ocorrer após uma superdosagem.
O tratamento da superdosagem deve ser sintomático e de suporte. Não há antídotos específi cos.
Valdecoxib não é eliminado por hemodiálise40. É pouco provável que a diurese143 ou a alcalinização da
urina38 sejam úteis devido à elevada ligação protéica de valdecoxib (>98%).
PACIENTES IDOSOS
Para pacientes idosos, em particular para aqueles com menos de 50 kg de peso corporal, iniciar a
terapia na menor dose recomendada.





BEXTRA - Laboratório